Zračna i hemioterapija kod karcinoma kolona i rektuma

PRIMENA ZRAČNE TERAPIJE U REKTALNOM KARCINOMU

Primenjuje se postoperativno sa ciljem smanjenja rizika od pojave lokalnog recidiva u II/III stadijumu ili preoperatvino sa ciljem smanjenja veličine tumora kako bi se izvela radikalna hirurška intervencija kod T4 tumora.

U slučaju pojave recidiva:

• ukoliko RT nije data I tretmanu priarnog tumora trba da prime postoperativnu RT ( 50 Gy tokom 5-6 nedelja) sa pratećom hemioterapijom.
• kod pacijenata koji su prethodno zračeni, može se pokušati sa primenom dodatne radioterapije, eksterno, korišćenjem intraoperativne radioterapije, ili različitim tehnikama brachyterapije.
• radikalnu hiruršku intervenciju treba sprovesti 6-10 nedelja nakon radioterapije

U slučaju pojave metastaza kolorektalnog karcinoma :

• u CNS-u sprovodi se palijativna RT endokranijuma
• u kostima ( patološke frakture, preteće frakture, osteolitične promene..) palijativna RT koštanih regija od interesa

HEMIOTERAPIJA KOLOREKTALNOG KARCINOMA

PRIMENA ADJUVANTNE HT U KARCINOMU KOLONA

Svi pacijenti sa III stadijumom bolesti ( bilo koji T, N1, M0 ili bilo koji T,N2,M0) smatraju se podobnim za primenu HT. Kao standardni pristup preporučuju se po vodičima dubleti sastavljeni od oksaliplatine I fluoropirimidina (FOLFOX4, XELOX, FLOX), a kada postoje kontraindikacije za oksaliplatin, monoterapija sa 5FU/LV ili kapecitabinom.

Kombinacija oksaliplatina I 5FU je superiornija u odnosu samo 5FU u pogledu ukupnog preživljavanja I preživljavanja do progresije oboljenja. Za populaciju stariju od 70 godina naročito starije od 75, preporučuje se primena jednog agensa, 5FU ili kapecitabina, kako zbog polje tolerancije tako I zbog pokazanog malog doprinosa oksaliplatina produženom preživljavanju.

Adjuvantna HT se ne preporučuje rutinski u II stadijumu, već se takvi pacijenti selekcionišu. Dele se na niskorizične I visokorizične a faktori rizika su sledeći: manje od 12 eksplorisanih limfnih nodusa, slabo diferentovan tumor, vaskularna, limfatična ili perineuralna invazija, pT4 status, klinička prezentacija sa intestinalnomokluzijom ili peprforacija. Visokorizični pacijenti su kandidati za postoperativnu, adjuvantnu HT sa 5FU/capecitabinom.

Dodavanje oksaliplaltina 5FU/capecitabinu se može razmotriti u slučaju postojanja više od jednog faktora rizika kod mlađih  pacijenata, I to kao individualna odluka. Adjuvantna HT treba da počne što ranije, a najkasnije 8-12 nedelja od operativnog lečenja. Prema dosadašnjim dokazima, adjuvantna HT treba da traje šest meseci.

Petogodišnje preživljavanje operisanih pacijenata je od uvođenja adjuvantne HT, pa do današnje kombinacije oksaliplatina I 5FU, poraslo sa 50% devedesetih, do 70% danas. Budućnost adjuvantne terapije u karcinomu kolona je u prepoznavanju klinički validirane biologije tumora.

PREOPERATIVNA HT/RT KARCINOMA REKTUMA

Preoprativna HT/RT kojoj sledi adjuvantna HT u poređenju sa postoperativnom adjuvantnom HT/RT znatno redukuje stopu lokalnih recidiva, ima manje ispoljenu akutnu I hroničnu toksičnost I može da omogući veću stopu sfinkter-poštednih operacija, smanjivanjem tumora niske lokalizacije u rektumu.

Stope  relapsa kao I ukupnog preživljavanja, ostaju , međutim slične kod oba pristupa. Standardna, dugotrajna preoperativna radioterapija podrazumeva dozu od 45-50 Gy, I uvek se kombinuje sa fluoropirimidinskom hemioterapijom.

Kombinovano, HT/RT lečenje je obavezno kod lokalno odmaklih tumora T4 ili zahvatanjemezorektalne fascije, dok se kod manjih tumora može sprovesti I kratkotrajna preoperativna RT.

POSTOPERATIVNO-ADJUVANTNO LEČENJE KARCINOMA REKTUMA

Indikovano je u slučaju da pacijenti nisu primili preoperativni tretman, u slučaju zahvaćenosti cirkumferentne mamrgine, perforativnih tumora ili u drugim slučajevima visokog rizika za relaps ( tumori jednaki/veći pT3b i/ili nodus pozitivne bolesti).

Ukupno postoperativno lečenje treba da traje šest meseci I treba da sadrži 5FU ili kapecitabin, konkomitantno sa RT ( 50 Gy 1,8-2,0 fr), na početku lečenja, ili tokom trećeg I četvrtog ciklusa HT.

Izuzeci od potrebe za adjuvantnom HT za sada su bili pacijenti u II stadijumu sa niskim rizikom za relaps, gornji pT3N0 tumori posle totalne memzorektalne ekscizije sa bar 12 pregledanih limfnih nodusa kao I pacijenti bez odgovora na preoperativnu hemio-radioterapiju. Adjuvantno lečenje se može primeniti, u slučaju urednog postoperativnog toka, već posle četiri nedelje, maksimalno 8-12 nedelja posle hirurgije.

Kod starijih pacijenata treba razmotriti inicijalnu redukciju doza HT. Ukupno trajanje perioperativnog lečenja treba da je šest meseci, u slučaju preoperativne HT/RT četiri meseca, a ako nije bilo preoperativnog lečenja adjuvantna HT sa RT ili bez RT treba da traje 6 meseci.

HEMIOTERAPIJA ODMAKLOG KARCINOMA KOLOREKTUMA

Obzirom da se do 1/3 obolelih od koloroektalnog karcinoma otkriva u metastatskoj bolesti, a da polovina obolelih razvija metastaze u toku razvoja svoje bolesti, HT metastatskog stadijuma predstavlja značajan modalitet lečenja.

Terapijska strategija metastatskog karcinoma kolorektuma podrazumeva evaluaciju opšteg stanja pacijenta, funkcije organa i komorbiditeta. Optimalnu strategiju za ove pacijente odredjuje multidisciplinarni tim, koji uz medikalnog i radijacionog onkologa mora imati i onkološkog hirurga koji je stručnjak za resekcije jetre u ovom stadijumu bolesti.

Najveći broj pacijenata ima metastatsku bolest koja nije resektabilna, ili bar ne inicijalno resektabilna. Vrednost multidisciplinarnog konzilijarnog tima je i u selekciji pacijenata koji su inicijalno za resekciju metastaza, ali i onih koji su inicijalno neresektabilni ali mogu postati podobni za resekciju posle značajnog odgovora na kombinovanu hemioterapiju.

Optimalna strategija jeste da svi pacijenti treba da prime sve raspoložive lekove, jer je tako postiže najbolje ukupno preživljavanje, u toku lečenja koji se naziva terapijski kontinuum.

Pacijenti se dele u četiri grupe:

Grupa O su oni sa jasno resektabilnim metastazama (R0) u jetri, čak i bez preoperativne hemioterapije;

Grupa 1 su pacijenti kod kojih je moguće postići smanjenje meta u jetri indukcionom (konverzivnom) HT, a kako to otvara put ka dugotrajnijem preživljavanju, treba u startu primeniti najaktivniji režim, da bi se metastaze smanjile kod što većeg broja pacijenata.

Grupa 2 je intermedijarna, jer je cilj više palijativni nego kurativni, nije realno postići resektabilnost, ali treba primeniti vrlo aktivnu prvu liniju lečenja, da bi se postigla regresija metastaza u kratkom vremenu i ublažili već ispoljeni simptomi bolesti ili komplikacije rasta tumora, da bi se uticalo na dugotrajnost postignutog odgovora, na vreme do progresije i ukupno preživljavanje.

Grupa 3 su pacijenti kod kojih maksimalno smanjenje metastaza nije primarni cilj lečenja, jer nema znatnijih simptoma, pa je cilj da se odloži progresija bolesti i produži preživljavanje u uslovima malog tumorskog opterećenja.Zato se ovde može započeti lečenje jednim lekom ili dobro tolerišućim dubletom.

Citotoksični lekovi za prvu liniju su fluoropirimidini, irinotekan i oksaliplatin. Ovi lekovi se najčešće primenjuju kao dubleti (FOLFOX, FOLFIRI), izuzetno kao triplet (FOLFOXIRI)

U biološkoj terapiji monoklonskim antitelima bevacizumab se uvek kombinuje sa fluoropirimidinima a moguće je i dodati oksaliplatin ili irinotekan, dok se cetuksimab ili panitumumab kombinuju samo sa FOLFIRI ili FOLFOX režimima u “wild type” genetskom profilu mCRC.

Za grupu 1 (potencijalno resektabilni) i grupu 2 (simptomatski) predlog je triplet, bilo kao hemioterapijski dublet plus monoklonsko antitelo ili, izuzetno, kao hemioterapijski triplet.

U grupi 1 kombinacija sa cetuksimabom može prevagnuti nad kombinacijom sa bevacizumabom kod KRAS wt tumora, jer je terapijski odgovor veći.

Za grupu 3 dolazi u obzir mono fluorouracil sa ili bez bevacizumaba. Hirurgiju posle indukcione hemioterapije treba planirati četiri nedelje posle hemioterapije +/-cetuksimab, a 5-6 nedelja posle terapije koja sadrži bevacizumab .

Perioperativni morbiditet je više vezan za dužinu primene hemioterapije nego za vrstu (oksaliplatin dovodi do sinusiodnih lezija jetre, a irinotekan do steatohepatitisa).

Polovina resekcija se obavi posle četiri meseca trajanja hemioterapije, a 80% posle šest meseci indukcione hemioterapije. U slučaju kompletne radiografske remisije, lezije obično sadrže viabilne ćelije, pa je potrebno ukloniti, ukoliko je moguće, mesta svih inicijalnih lezija .

Medijana trajanja prve linije je samo šest meseci, jer se terapija prekida ne samo zbog progresije bolesti, već kod bar polovine pacijenata iz drugih razloga. To omogućava primenu koncepta reindukcije, ponovne primene iste terapije, ukoliko je terapija zaustavljena bez progresije bolesti .

Ovom, “stop-and-go” konceptu, alternativa je predhodno planiranje intervala bez terapije i dužine trajanja prekida, koncept “intermitentnog lečenja”, jer oba ova koncepta omogućavaju preživljavanje slično onom kod davanja terapije do progresije bolesti.

Od mnogo faktora, pre svega podnošljivoosti lečenja, zavisi da li će se terapija nastaviti u potpunom ili smanjenom obimu, redukujući pre svega primenu jednog ili više lekova. Druga linija lečenja nastupa onda kada je potrebno promeniti osnovni hemioterapijski režim kojim je započeto lečenje.

Nekoliko agenasa ipak može i treba da bude ponovo upotrebljeno u drugoj i narednim linijama, uprkos pokazanoj rezistenciji na kombinaciju u prvoj liniji.

Ovo se odnosi na 5FU i bevacizumab, dok se oksaliplatin i irinotekan smenjuju u prvoj i drugoj liniji. Kod KRAS wt tumora, ukoliko EGFR antitela nisu data u prvoj liniji, moguće je u drugoj ili trećoj liniji primeniti cetuksimab sa ili bez irinotekana, panitumumab sa ili bez FOLFIRI.

ZAKLJUČAK

Bolesnike sa tegobama koje ukazuju na kolorektalni karcinom ili niskim serumskim gvožđem ili bez simptoma, a sa pozitivnim testom na okultno krvarenje treba uputiti gastroenterologu na kolonoskopiju.

Kada se patohistološkom analizom postavi dijagnoza kolorektalnog karcinoma nadležni lekar treba da indukuje da se uradi hitan CT/MR, RTG pluća, tumorski markeri ( CEA I CA 19.9 ) .

Nakon dobijanja rezultata dodatnih dijagnostičkih procedura postavlja se definitivna dijagnoza I stadijum bolesti – Lekar koji dijagnostikuje karcinom, treba da pripremi pacijenta za konzilijum . Multidisciplinarni tim ( hirurg, onkolog, radiolog, patolog ) određuje princip lečenja.

Kontrola nakon završenog lečenja

Cilj kontrole je otkrivanje ponovne pojave bolesti raka debelog creva kako bi se ona adekvatno lečila. Protokoli praćenja zavise od primarnog stadijuma bolesti. Potrebno je praćenje najmanje 5 godina od operacije raka debelog creva.

Najčešće se za praćenje koriste laboratorijski testovi koji uključuju I tumor markere CEA I CA 19.9 I ultrazvuk trbuha na svaka tri meseca do dve godine od operacije, a potom su tu kolonoskopije, CT pregled trbuha, RTG snimak pluća.

Dr Vladimir Vukov, specijalista interne medicine – onkolog